by Une caractéristique déterminante des cellules cancéreuses est leur immortalité. Normalement, les cellules normales sont limitées dans le nombre de fois où elles peuvent se diviser avant de cesser de croître. Cependant, les cellules cancéreuses peuvent surmonter cette limitation en formant des tumeurs et en évitant la « mort » en continuant à se multiplier.
Les télomères jouent un rôle essentiel dans la détermination de la fréquence à laquelle une cellule peut se diviser. Ces séquences d’ADN répétitives sont situées aux extrémités des chromosomes, des structures qui contiennent des informations génétiques. Dans les cellules normales, les cycles continus de réplication raccourcissent les télomères jusqu’à ce qu’ils deviennent si courts qu’ils finissent par déclencher l’arrêt de la réplication de la cellule. En revanche, les cellules tumorales peuvent maintenir la longueur de leurs télomères en activant une enzyme appelée télomérase qui reconstruit les télomères à chaque réplication.
La télomérase est codée par un gène appelé TERT, l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer. Les mutations TERT amènent les cellules à produire un peu trop de télomérase et on pense qu’elles aident les cellules cancéreuses à conserver leurs télomères longtemps même si elles se répliquent à grande vitesse. Le mélanome, une forme agressive de cancer de la peau, dépend fortement de la télomérase pour sa croissance, et les trois quarts de tous les mélanomes développent des mutations de la télomérase. Ces mêmes mutations TERT surviennent également dans d’autres types de cancer.
De manière inattendue, les chercheurs ont découvert que les mutations TERT ne pouvaient expliquer que partiellement la longévité des télomères dans le mélanome. Même si les mutations TERT prolongent effectivement la durée de vie des cellules, elles ne les rendent pas immortelles. Cela signifiait qu’il devait y avoir quelque chose d’autre qui aide la télomérase à maintenir la croissance incontrôlable des cellules. Mais on ne sait pas exactement ce que pourrait être ce « deuxième coup ».
Nous sommes des chercheurs qui étudient le rôle que jouent les télomères dans la santé humaine et dans des maladies telles que le cancer au Alder Lab de l’Université de Pittsburgh. En étudiant la manière dont les tumeurs maintiennent leurs télomères, nous et nos collègues avons découvert une autre pièce du puzzle : un autre gène associé aux télomères dans le mélanome.
L’immortalité cellulaire est renforcée
Notre équipe s’est concentrée sur le mélanome car ce type de cancer est lié aux personnes possédant de longs télomères. Nous avons examiné les données de séquences d’ADN de centaines de mélanomes, à la recherche de mutations dans les gènes liés à la longueur des télomères.
Nous avons identifié un groupe de mutations dans un gène appelé TPP1. Ce gène code pour l’une des six protéines qui forment un complexe moléculaire appelé Shelterin, qui recouvre et protège les télomères. Encore plus intéressant est le fait que TPP1 est connu pour activer la télomérase. Identifier le lien entre le gène TPP1 et les télomères cancéreux était, dans un sens, évident. Après tout, cela fait plus d’une décennie que les chercheurs ont montré que TPP1 augmenterait l’activité de la télomérase.
Nous avons testé si un excès de TPP1 pouvait rendre les cellules immortelles. Lorsque nous avons introduit uniquement les protéines TPP1 dans les cellules, il n’y a eu aucun changement dans la mort cellulaire ou la longueur des télomères. Mais lorsque nous avons introduit simultanément les protéines TERT et TPP1, nous avons constaté qu’elles agissaient en synergie et provoquaient un allongement significatif des télomères.
Pour confirmer notre hypothèse, nous avons ensuite inséré des mutations TPP1 dans des cellules de mélanome en utilisant l’édition du génome CRISPR-Cas9. Nous avons constaté une augmentation de la quantité de protéine TPP1 produite par les cellules et une augmentation ultérieure de l’activité de la télomérase. Enfin, nous sommes revenus aux données de séquence d’ADN et avons constaté que 5 % de tous les mélanomes présentaient une mutation à la fois dans TERT et TPP1. Bien que cela représente encore une proportion importante de mélanomes, il existe probablement d’autres facteurs qui contribuent au maintien des télomères dans cette forme de cancer.
Nos résultats impliquent que TPP1 est probablement l’une des pièces manquantes du puzzle qui augmente la capacité de la télomérase à maintenir les télomères et à soutenir la croissance et l’immortalité des tumeurs.
Rendre le cancer mortel
Sachant que le cancer utilise ces gènes dans leur réplication et leur croissance, les chercheurs peuvent également les bloquer et potentiellement empêcher les télomères de s’allonger et de rendre les cellules cancéreuses mortelles. Cette découverte offre non seulement aux scientifiques une nouvelle option potentielle pour traiter le cancer, mais attire également l’attention sur une classe sous-estimée de mutations en dehors des frontières traditionnelles des gènes qui peuvent jouer un rôle dans le diagnostic du cancer.
Cet article est republié par The Conversation, une organisation indépendante à but non lucratif qui fournit des faits et des analyses fiables pour vous aider à comprendre notre monde complexe. The Conversation est une nouvelle fiable provenant d’experts. Essayez nos newsletters gratuites.
Il a été écrit par : Pattra Chun-On, Université de Pittsburgh et Jonathan Alder, Université de Pittsburgh.
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Jonathan Alder reçoit un financement du National Heart, Lung, and Blood Institute pour soutenir ce travail.
Pattra Chun-On ne travaille pas, ne consulte pas, ne détient pas d’actions ni ne reçoit de financement d’une entreprise ou d’une organisation qui bénéficierait de cet article, et n’a divulgué aucune affiliation pertinente au-delà de sa nomination universitaire.
